Этот феномен был открыт Hawkes R. в 1964 году. Позднее, в 70-х годах прошлого века роль феномена ADE была доказана при развитии тяжелых форм геморрагической лихорадки Денге, когда присутствие специфических противовирусных антител у больных, перенесших инфекцию в лёгкой форме приводило к развитию тяжелого течения заболевания при заражении другим серотипом вируса. Таким образом, феномен ADE развивается в ответ на вакцинацию и введение иммуноглобулинов извне [2,3].
Феномен ADE наблюдался при таких вирусных инфекциях, как СПИД, гепатит С, бешенство, а также «тяжелый острый респираторный синдром (SARS)» и «ближневосточный респираторный синдром (MERS)», вызываемые как известно коронавирусами, родственными новому коронавирусу SARS-CoV-2, вызывающему заболевание COVID-19. На сегодняшний день развитие данного феномена возможно у лиц, вакцинированных в отношении ортомиксовирусов, парамиксовирусов, ретровирусов, пикорнавирусов, рабдовирусов и коронавирусов [1,4].
Суть феномена ADE состоит в следующем: вырабатываемые при вакцинации антигенспецифические противовирусные антитела образуют нестойкий комплекс «вирус-антитело», при этом данный комплекс взаимодействует с Fc-рецептором и рецептором комплемента на поверхности фагоцитарных макрофагов. Вирус, непрочно связанный с антителом, проникает внутрь макрофага, реплицируется и размножается в нем. Макрофаг, призванный обеспечивать фагоцитарную защиту организма в системе Т-клеточного иммунитета погибает. Таким образом, происходит усиление инфекционного процесса, а противовирусные антитела, образующиеся после вакцинации, в определенной степени могут способствовать увеличению вирусной нагрузки [5].
Кроме того, S-белок вируса SARS-CoV-2 взаимодействует с лектинами С и L типов, которые экспрессируются на наружных мембранах широкого спектра клеток, участвующих в иммунном ответе. Связывание лектиновых рецепторов c S-белком коронавируса подавляет функцию макрофагов, вызывая высвобождение противовоспалительных цитокинов и апоптоз Т-лимфоцитов, что может приводить к неадекватному иммунному ответу в виде «цитокинового шторма» [6].
Однако, в процессе миллионов лет вирусной эволюции, биологические объекты, в частности млекопитающие, создали уникальный механизм борьбы с вирусами – это система интерфероновых белков. Уникальность интерферона состоит в том, что при первых признаках агрессии, уже через 20-30 минут клетки начинают вырабатывать эндогенный интерферон, который ведет борьбу непосредственно внутри пораженных клеток, связывая вирусные РНК и не позволяя вирусу реплицироваться (размножаться). Более того, ИФН запускает каскад информационных сигналов, которые активизируют Т-клеточный иммунитет, в частности систему макрофагов, NK-клеток («нормальных киллеров»), которые механически уничтожают вирус. Также интерферон способствует выработке антител-иммуноглобулинов различных классов через активизацию системы В-иммунитета и плазматических клеток [7,8].
Острая вирусная инфекция характеризуется повышенным уровнем интерферона, более 70% клеток организма находится в статусе антивирусного режима, но при тяжелых формах вирусных заболеваний интерфероновая система организма испытывает функциональную депрессию и интерфероновый дефицит [9].
Более того, известно, что новый коронавирус SARS-CoV-2 обладает способностью ингибировать синтез эндогенного интерферона. Так, исследованиями установлено, что у коронавирусов имеется фермент эндорибонуклеаза, с помощью которого они подавляют раннюю активацию интерферона не только в эпителиальных клетках – основных мишенях вирусной агрессии, но и в макрофагах [10,11].
В работе Louise Dalskov et al.(2020) показано, что альвеолярные макрофаги легочной ткани не распознают SARS-CoV-2 и не дают интерферонового ответа, хотя именно эти макрофаги активно производят интерфероны при других видах легочных вирусных инфекций. Они также не вызывает экспрессии интерферон-стимулированных генов (ISG) [12].
Итак, учитывая изложенное, можем задать сакраментальный вопрос: возможно ли развитие ADE-феномена после вакцинации от коронавируса? Возможен ли риск возникновения тяжелых форм инфекции COVID-19 при повторном заражении вирусом SARS-CoV-2?
Теоретически это возможно, хотя по новейшим литературным источникам и информации из Минздрава РФ, Росздравнадзора и Роспотребнадзора, феномена ADE после вакцинации отечественными вакцинами ГамКовидВак (СпутникV) и «ЭпиВакКорона» до настоящего времени не наблюдалось.
Однако, есть ли реальные механизмы защиты от развития ADE синдрома? Безусловно. Таким защитным фактором могут служить препараты интерферона, назначаемые как в лечебных, так и в профилактических целях. По нашему мнению, на сегодняшний день это единственная возможность избежать развития ADE-феномена.
Выбор интерфероновых препаратов достаточно широк – от рекомбинантных белков-интерферонов до индукторов интерферона. В клинической практике хорошо зарекомендовал себя препарат рекомбинантного интерферона α-2b с антиоксидантами – токоферолом ацетатом и аскорбиновой кислотой, выпускаемый в трех лекарственных формах – гель, мазь и ректальные суппозитории под торговой маркой ВИФЕРОН®. Препарат применяется у детей с первых дней жизни, беременных, взрослых, хорошо переносится и практически не имеет побочных явлений.
Кроме того, согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции COVID-19» (версия 10 от 08.02.2021) Минздрава России указано, что «…интерферон-альфа может снизить вирусную нагрузку на начальных стадиях болезни, облегчить симптомы и уменьшить длительность болезни… Поэтому обоснованно применение препаратов ИФН-α в свечах, особенно с антиоксидантами, которые обеспечивают системное действие препарата…» [13].
В этой связи, применение препаратов интерферонового ряда для профилактики развития ADE-синдрома, в частности рекомбинантного интерферона α-2b с антиоксидантами (ВИФЕРОН®) в форме ректальных суппозиториев, геля и/или мази, этио-патогенетически оправдано.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Миронов А.А., Супотницкий М.В., Лебединская Е. В. Феномен антитело-зависимого усиления инфекции у вакцинированных и переболевших // Биопрепараты. 2013. № 3. С. 12–25;
2.Halstead S.B., Mahalingam P.S., Marovich M.A. et al. Intrinsic antibody-dependent enhancement of microbial infection in macrophages: disease regulation by immune complexes // Lancet Infect. Dis. 2010. V. 10, № 10. P. 712–722.;
3. Halstead S.B., Chow J., Marchette N.J. Immunologic enhancement of Dengue virus replication // Nat. New Biol. 1973. V. 243. P. 24–26;
4. Yip Ming Shum, Leung Nancy Hiu Lan, Cheung Chung Yan, Li Ping Hung, Lee Horace Hok Yeung, Daëron Marc, Peiris Joseph Sriyal Malik, Bruzzone Roberto, and Jaume Martial. Antibody-dependent infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus //Virol J.- 2014; P.11: 82.
5. Taylor A., Foo S-S., Bruzzone R. , Luan Vu Dinh L. et al. Fc receptors in antibody-dependent enhancement of viral infections // Immunol Rev 2015 Nov;268(1):340-64. doi: 10.1111/imr.12367.
6. Chiodo F. et al. // Novel ACE2-independent carbohydrate-binding of SARS-CoV-2 spike protein to host lectins and lung microbiota. // BioRxiv, May 14, 2020; DOI: 10.1101/2020.05.13.092478 )
7.Mordstein M., Neugebauer E., Ditt V. et al. Lambda interferon renders epithelial cells of the respiratory and gastro-intestinal tracts resistant to viral infections // J. Virol. 2010. Vol. 84. № 11. P. 5670–5677.
8. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб.: Наука, 2000.
9. Le Page C., Génin P., Baines M.G., Hiscott J. Interferon activation and innate immunity // Rev. Immunogenet. 2000. Vol. 2. № 3. P. 374–386.
10. Deng X., Aaron Vol A., , Yafang Chen Y., , Kristina KeselyR.R., Matthew Hackbart M., , Robert C. Mettelman R.C. et al Coronavirus Interferon Antagonists Differentially Modulate the Host Response during Replication in Macrophages// https://www.biorxiv.org/content/10.1101/782409v1.full Posted September 25, 2019).
11. Chen C., Zhou Y., Wang D.W. SARS-CoV-2: a potential noveletiology of fulminant myocarditis.// Herz. 2020;10.1007/s00059-020-04909-z. doi:10.1007/s00059-020-04909-z.
12. Dalskov L., et al. // SARS‐CoV‐2 evades immune detection in alveolar macrophages. // EMBO Reports (2020)e51252; DOI: 10.15252/embr.202051252 .
13. Временные методические рекомендации. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» //Минздрав РФ, версия 10 от 08.02.2021 .